备受类风湿困扰？肠道菌群或成为治疗希望

这是《肠道产业》第 777 篇文章

编者按

类风湿是一种严重的慢性自身免疫性疾病，多发于中年人群，患者长期受关节痛、四肢麻木等症状困扰。目前，该疾病的成因尚不明确，且无法治愈，只能够通过药物干预等方式抑制疾病发展，减轻症状表现。近年来，有研究表明，类风湿与肠道菌群存在一定的联系。
今天，我们共同关注类风湿与肠道菌群间的关系，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

什么是类风湿？

类风湿（rheumatoid arthritis，RA）一般指类风湿关节炎，是一种慢性的、以炎性滑膜炎为主的系统性自身免疫性疾病，在女性群体中发病率为男性的 2～3 倍，可发生于任何年龄，高发年龄为 40～60 岁。

类风湿通常表现为早起关节不灵活（即晨僵）、多关节对称性受累、关节畸形等关节软骨和骨损伤，关节外可表现为低热、消化道出血及呼吸系统、肾脏及神经系统病变等并发症，累及到颈椎甚至可能导致高位截瘫，严重危害患者生命，并且患者会出现关节痛、活动障碍、手指末端的麻木无力或者肌肉萎缩等后遗症。

RA 在全球发病率和死亡率中占比突出，且该疾病目前无法根治，只能通过药物治疗、免疫净化以及功能锻炼等方式进行控制，改善患者生活质量。目前，RA 的病因尚不完全清楚，与其它免疫失调疾病相似，RA 可能是由于遗传易感个体受环境影响（例如吸烟、饮食、酒精等）而发生的¹。

近几年，越来越多的研究证明人体微生物组，尤其是肠道菌群对 RA 的发展进程有重要影响^2-5。

肠道菌群与类风湿

肠道菌群通过与肠上皮细胞的相互作用维持免疫反应。研究表明，RA 的发展进程与肠道菌群有着密切的联系。

Hsin-I Chiang⁴ 团队纳入 138 名 RA 患者和 21 名健康人，分析了两个群体肠道菌群组成。他们发现，与健康人群相比，RA 患者肠道菌群的多样性指数较低，疣状芽胞菌门和阿克曼菌属较丰富，肠杆菌科和克雷伯菌的相对丰度较高，而双歧杆菌丰富度则降低。

Yang Sun 以同样的方式对国内 RA 患者的肠道菌群组成进行研究⁶，发现 RA 患者肠道菌群的 α 多样性和 β 多样性显著低于健康人群，拟杆菌属和产志贺类毒素的大肠埃希菌在 RA 患者中更为丰富，相比之下，RA 组的乳酸杆菌、异丙雷维菌、肠杆菌和臭杆菌数量较少。

大量研究揭示了 RA 的形成发展与肠道菌群失调有关，并且肠道菌群可能在 RA 的不同时期产生不同的影响。普雷沃菌属在 RA 的发展进程中扮演着重要角色⁷，该属中 Prevotella copri  对于 RA 早期发展有明显的促进作用，而 Prevotella histicola 能够抑制 RA 的发展^8-10,12。

另外，Yan Zhao 团队探索了微生物组-代谢产物-关节炎之间的联系。他们根据 RA 诊断标准的综合评分将患者分为四个阶段，发现牛链球菌和大肠杆菌在早期普遍存在，但是牛链球菌在第一阶段后大量减少，提示牛链球菌主要在 RA 早期起作用，而大肠杆菌则对 RA 的整个发展阶段都有至关重要的作用⁵。

目前，许多研究认为肠道菌群会通过调节免疫分子（包括免疫细胞、免疫因子等）对 RA 的发展产生影响 ^4-6,9,11-12。

英国伦敦大学学院 Claudia Mauri、Elizabeth C. Rosser 等人¹³将 RA 患者和关节炎小鼠与健康对照组相比，发现 RA 患者及关节炎小鼠粪便中丁酸盐水平均降低，这与 CD19 + CD24hi CD38hi B 细胞及 IL-10 +调节性 B细胞（Breg） 的减少相关；在小鼠中，补充丁酸盐可降低关节炎的严重程度。

而且，该研究发现这一微生物代谢产物能够增强 Breg 的芳香烃受体（AhR）的活化，进一步增强 Breg 的免疫抑制功能、抑制生发中心 B细胞和浆母细胞分化，从而抑制关节炎，但这一抑制作用取决于内源性肠道菌群的存在。

要探索肠道菌群在 RA 发病机制中的作用，仍然需要进一步了解肠道菌群的生态学及与其它微生物和宿主间的相互作用。此外，肠道菌群与免疫系统之间的相互作用可能是肠道菌群参与 RA 发病的机制之一。

微生物组药物

用于治疗 RA 的药物有多种，主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及改善病情抗风湿药（DMARDs） ¹⁴。但是上述药物都存在着不同的局限性。非甾体抗炎药和糖皮质激素等药在治疗 RA 时，虽然消炎止痛作用明显，但是这 2 类药物并不能从根本上治疗 RA。而 DMARDs 虽然能够从根本上抑制组织和关节的进行性损伤，延缓或阻止病情发展，但是起效慢。因此，亟需研发新型药物。

近年来，随着肠道菌群与 RA 关系研究的不断深入，治疗 RA 的微生态药物研究发展迅速。

比如，LISCure 公司通过开发“细菌介导的免疫疗法”来治疗神经退行性疾病、自身性免疫疾病和代谢系统疾病等疾病。该公司采用单菌株活体生物药的研发路径，开发出了治疗 RA 的候选药物 LB-P6，计划在未来 2 年里，进一步加快推进该候选药物进入临床试验阶段。

又如，Pan-Biome 公司旗下治疗炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的候选药物在动物模型上能显著改善肠道菌群结构，该公司认为该药物也有望用于治疗 RA 等自身免疫性疾病。

此外，近日，Genome Medicine 杂志发表的一篇关于 RA 患者肠道菌群的研究，通过对 RA 病人的粪便菌群进行宏基因组测序分析，发现取得临床改善的 RA 患者肠道菌群的 α 多样性较高，这说明肠道菌群可能既对 RA 的形成与发展产生作用，又影响着 RA 的临床治疗效果，也提示我们改变肠道菌群以提高临床疗效是 RA 未来治疗的希望¹⁵。

参考文献：

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1.Bodkhe R,  Balakrishnan B ,  V  Taneja. The role of microbiome in rheumatoid arthritis treatment[J]. Therapeutic advances in musculoskeletal disease, 2019, 11:1759720X1984463.

2.Kishikawa T, Ogawa K, D Motooka, et al. A Metagenome-Wide Association Study of Gut Microbiome in Patients With Multiple Sclerosis Revealed Novel Disease Pathology[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020, 10.

3.Talk to your gut: the oral-gut microbiome axis and its immunomodulatory role in the etiology of rheumatoid arthritis[J]. FEMS microbiology reviews, 43.

4. Chiang H I, Li J R, CC Liu, et al. An Association of Gut Microbiota with Different Phenotypes in Chinese Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. Journal of Clinical Medicine, 2019, 8(11):1770.

5. Zhao Y, Cheng M, Zou L, et al. Hidden link in gut–joint axis: gut microbes promote rheumatoid arthritis at early stage by enhancing ascorbate degradation

Gut Published Online First: 08 July 2021. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325209.

6. Sun Y ,  Chen Q ,  Lin P , et al. Characteristics of Gut Microbiota in Patients With Rheumatoid Arthritis in Shanghai, China[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2019, 9:369.

7. Kishikawa T,  Ogawa K ,  D  Motooka, et al. A Metagenome-Wide Association Study of Gut Microbiome in Patients With Multiple Sclerosis Revealed Novel Disease Pathology[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020.

8. Alpizar-Rodriguez D, Lesker T R, Gronow A , et al. Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2019.

9. Maeda Y, Kurakawa T, Umemoto E, et al. Dysbiosis Contributes to Arthritis Development via Activation of Autoreactive T Cells in the Intestine[J]. Arthritis & Rheumatology, 2016.

10. Yuichi M, Kiyoshi T. Role of Gut Microbiota in Rheumatoid Arthritis[J]. Journal of Clinical Medicine, 2017, 6(6):60.

11. Round, J. L., Lee, S. M., Li, J., Tran, G., Jabri, B., Chatila, T. A., et al. (2011). The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 332 (6032), 974–977. doi:10.1126/science.1206095.

12. Marietta, E. V., Murray, J. A., Luckey, D. H., Jeraldo, P. R., Lamba, A., Patel, R., et al. 

(2016). Suppression of inflammatory arthritis by human gut-derived Prevotella histicola in humanized mice. Arthritis Rheum. 68 (12), 2878–2888. doi:10.1002/ art.39785.

13.McHugh, J. Microbiota-derived metabolites help regulatory B cells suppress arthritis. Nat Rev Rheumatol 16, 297(2020). 

14.Demoruelle, M. K., and Deane, K. D. (2012). Treatment strategies in early rheumatoid arthritis and prevention of rheumatoid arthritis. Curr. Rheumatol. Rep. 14 (5), 472–480. doi:10.1007/s11926-012-0275-1.

15. Gupta, V.K., Cunningham, K.Y., Hur, B. et al. Gut microbial determinants of clinically important improvement in patients with rheumatoid arthritis. Genome Med 13, 149 (2021). https://doi.org/10.1186/s13073-021-00957-0.

作者｜小牟牟

审校｜617

编辑｜三木

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